Аміноглікозиди
Аміноглікозиди - група антибіотиків із загальної хімічною побудовою – наявністю в молекулі аміноцукру, сполученого глікозидним зв’язком з аміноциклічним кільцем. Основне клінічне значення полягає в активності відносно грамнегативних бактерій (кишкової палички, сальмонел, шигел, протея, клебсієл, ентеро-бактерів, серацій), аеробів і стафілококів (зокрема метицилінрезистентних).
ІСТОРИЧНА ДОВІДКА
Першим аміноглікозидом був стрептоміцин, виділений у 1944 р. з актиноміцета Streptomyces griseus. У 1957 р. виділено канаміцин.
На зорі ери антибіотикотерапії стрептоміцин, разом з пеніциліном, застосовували практично безконтрольно, у тому числі при банальних інфекціях, що сприяло наростанню стійкості збудників банальних інфекцій до нього і появу часткової перехресної стійкості до інших аміноглікозидів.
Згодом стрептоміцин через високу ототоксичність і нефротоксичність, швидкий розвиток стійкості до нього більшості збудників, став застосовуватися майже виключно у складі комбінованих режимів специфічної хіміотерапії туберкульозу, а також деяких рідкісних, майже ліквідованих у даний час інфекцій, таких, як чума, а основним вживаним аміноглікозидом у решті клінічних ситуацій на тривалий час став канаміцин.
ФАРМАКОКІНЕТИКА
При прийомі всередину аміноглікозиди практично не всмоктуються в шлунково-кишковому тракті (ШКТ), тому застосовуються парентерально (окрім неоміцину) - внутрішньом’язово, внутрішньовенно, інтраперітонеально та інтраплеврально. В порівнянні з бета-лактамами і фторхінолонами гірше проходять через тканинні бар’єри (гематоенцефалічний, тощо).
Аміноглікозиди розподіляються в позаклітинній рідині, включаючи сироватку крові, ексудат абсцесів, асцитичу, перикардіальну, плевральну, синовіальну, лімфатичну і перитонеальну рідини, створюють нижчі концентрації у бронхіальному секреті, жовчі, грудному молоці. Високі рівні спостерігаються в органах з хорошим кровопостачанням: печінці, легенях, нирках (де вони накопичуються в корковій речовині).
Після внутрішньо-м’язового введення всмоктуються швидко і повністю. Пікові концентрації розвиваються через 30 хв після закінчення внутрішньовенної інфузії і через 0,5-1,5 год після внутрішньо-м’язового введення. Т1/2 всіх препаратів - 2-3,5 год. У новонароджених у зв’язку з незрілістю нирок Т1/2 зростає до 5-8 год.
У печінці не метаболізуються. Виводяться в незміненому вигляді нирками. При нормальній функції нирок період напіввиведення більшості аміноглікозидів складає близько 2 год. У процесі виведення нирками створюються дуже високі концентрації аміноглікозидів у сечі, в 5-10 разів вище за концентрацію в плазмі крові та, як правило, мінімальні бактерицидні концентрації, що на багато разів перевищують для більшості грампозитивних збудників сечових інфекцій. Завдяки цьому аміноглікозиди високоактивні при інфекціях сечових шляхів (пієлонефритах, циститах, уретритах). При нирковій недостатності період напіввиведення значно збільшується і може відбутися кумуляція (накопичення) антибіотика.
Також достатньо високі концентрації аміноглікозидів створюються в ендолімфі внутрішнього вуха, чим пояснюється їх виборча токсична дія на нирки та орган слуху. Разом з тим саме ця властивість робить аміноглікозиди препаратами вибору при важкому гострому бактерійному нефриті та гострому лабіринтиті (запаленні внутрішнього вуха).
Аміноглікозиди можуть всмоктуватися при місцевому застосуванні на опікових поверхнях, виразках або ранах (розчини або мазі). При цьому може виявитися системна токсичність (ото- або нефротоксичність).
ФАРМАКОДИНАМІКА
Аміноглікозиди мають бактерицидну дію, яка пов’язана з утворенням незворотних ковалентних зв’язків з білками 30S-субодиницями бактерійних рибосом, що приводить до порушення біосинтезу білка в рибосомах, викликаючи при цьому розрив потоку генетичної інформації у клітині. Завдяки цьому вони проявляють швидкий терапевтичний ефект при більшості важких інфекцій, які викликані чутливими до них мікроорганізмами, та їх клінічна ефективність значно менше залежить від стану імунітету хворого, ніж ефективність бактеріостатиків. Це робить їх одними з препаратів вибору при важких інфекціях, пов’язаних з глибоким пригніченням імунітету.
Для дії аміноглікозидів необхідні аеробні умови (наявність кисню) як усередині бактерійної клітини-мішені, так і в тканинах інфекційного вогнища. Тому аміноглікозиди не діють на анаеробні мікроорганізми, а також недостатньо ефективні в органах, де погане постачання крові, кисню або в некротизованих (омертвілих) тканинах, у порожнинах абсцесів і кавернах.
Аміноглікозиди мають широкий спектр антимікробної дії, що включає більшість грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів. Окремі антибіотики аміноглікозидної групи активні відносно синьогнійної палички та найпростіших.
За ступенем зменшування антибактеріальної дії аміноглікозиди можна розташувати таким чином: амікацин > нетилміцин > сизоміцин > гентаміцин > тобраміцин > стрептоміцин > неоміцин > канаміцин > мономіцин.
Аміноглікозиди першого покоління. Широко застосовують тільки канаміцин. Стрептоміцин в основному використовують як протитуберкульозний препарат. Неоміцин і мономіцин у зв’язку з високою токсичністю парентерально не застосовують і призначають всередину при кишкових інфекціях, а також для передопераційної «стерилізації» кишківника та місцево. Канаміцин, найменше токсичний з препаратів першого покоління, поступається аміноглікозидам другого і третього покоління в активності по відношенню до пневмококів, ентерококів і багатьом внутрішньолікарняним грамнегативнним штамам бактерій, не діє на синьогнійну паличку.
Аміноглікозіди другого покоління активні відносно синьогнійної палички, діють на штами мікроорганізмів, що виробили стійкість до аміноглікозидів першого покоління.
Аміноглікозиди третього покоління активніші відносно синьогнійної палички. Вторинну стійкість до них мікрофлори зустрічають значно рідше, ніж до препаратів першого і другого покоління.
Аміноглікозиди легко проникають у позаклітинні простори, а також у плевральну, перитонеальну і синовіальну рідини. Проте вони погано проникають у спинномозкову рідину (ліквор) і в рідкі середовища ока, а також у тканини простати. Тому вони неефективні при системному введенні при менінгітах і енцефаліті, офтальмітах, простатитах, навіть викликаних чутливими до них мікроорганізмами.
ПОБІЧНІ ДІЇ
Нирки: нефротоксичний ефект може виявлятися підвищеною спрагою, значним збільшенням або зменшенням кількості сечі, зниженням клубочкової фільтрації і підвищенням рівня креатиніну в сироватці крові.
Заходи контролю: повторні клінічні аналізи сечі, визначення креатиніну сироватки крові та розрахунок клубочкової фільтрації кожні 3 дні (при зменшенні цього показника на 50 % аміноглікозид слід відмінити).
Ототоксичність: зниження слуху.
Вестибулотоксичність: порушення координації рухів.
Чинники ризику: одночасне застосування міорелаксантів, порушення функції нирок.
Нервова система: пригнічення, сонливість, тремор.
Алергічні реакції: сип та ін. зустрічаються рідко.
Місцеві реакції: флебіт при в/в введенні відзначається рідко.
ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ПРЕПАРАТАМИ
Не можна змішувати в одному шприці або одній інфузійній системі з беталактамними антибіотиками або гепарином унаслідок фізико-хімічної несумісності.
Посилення токсичних ефектів при одночасному призначенні двох аміноглікозидів або при їх поєднанні з іншими нефро- і ототоксичними препаратами: поліміксином В, амфотерицином В, етакриновою кислотою, фуросемідом, ванкоміцином.
Нестероїдні протизапальні препарати, що порушують нирковий кровообіг, можуть уповільнювати швидкість виведення аміноглікозидів.