Фторхінолони
Фторхінолони є однією з найбільш поширених та використовуваних груп антимікробних препаратів завдяки високій активності відносно широкого спектру грамнегативних і частини грампозитивних збудників. За кількістю препаратів, що нараховує група, вони поступаються хіба що беталактамним антибіотикам.
ІСТОРИЧНА ДОВІДКА
Фторхінолони ведуть «родовід» від синтетичних нефторованих хінолонів перший представник яких – налидіксова кислота – з’явився у 1962 р. Вузький спектр антимікробної дії обмежив їх застосування переважно інфекціями сечових шляхів, де вони використовувалися близько чверті століття. Модифікація молекули хіноліна (нафтірідина) введенням у неї атома фтору не тільки додала останній унікальних антимікробних властивостей, але і відкрила еру фторхінолонів. Перші фторхінолони почали використовуватися у клінічній практиці на початку 80-х років минулого сторіччя. Знадобилася всього чверть століття, щоб вони зайняли одне з провідних місць у хіміотерапії інфекцій найрізноманітнішого ґенезу і локалізації.
ФАРМАКОКІНЕТИКА
Фторхінолони добре всмоктуються у шлунково-кишковому тракті (ШКТ) з досягненням максимуму концентрації у середовищах організму в перші 3 год і циркуляцією в них у терапевтичних концентраціях 5-10 год, що дозволяє їх призначати 2 рази на добу. Прийом їжі уповільнює всмоктування, але не впливає на його повноту. Біодоступність фторхінолонів при прийомі всередину досягає 80-100 %. Виключенням є тільки норфлоксацин із біодоступністю 35-40 %.
Фторхінолони добре проникають у різні тканини організму, створюючи концентрації, близькі до сироваткових або такі, що перевищують їх. Це обумовлено їх фізико-хімічними властивостями: високою ліпофільністю і низьким зв’язуванням з білками. У тканинах ШКТ, сечостатевих і дихальних шляхів, нирок, синовіальній рідині їх концентрація складає більше 150 % по відношенню до сироваткових; показник проникнення фторхінолонів у мокроту, шкіру, м’язи, матку, запальну рідину і слину складає 50-150 %, а у спино-мозкову рідину, жир і тканини ока – менше 50 %.
Фторхінолони добре проникають не тільки у клітини людського організму (поліморфноядерні нейтрофіли, макрофаги, альвеолярні макрофаги), але й у клітини мікроорганізмів, що має важливе значення при лікуванні інфекцій з внутрішньоклітинною локалізацією мікробів.
Елімінація фторхінолонів у організмі здійснюється нирковим та позанирковим (біотрансформація у печінці, екскреція з жовчю, виведення з фекаліями та ін.) шляхом. Майже повністю нирковим шляхом виводиться офлоксацин і ломефлоксацин, переважно позанирковими механізмами – пефлоксацин і спарфлоксацин; інші препарати займають проміжне положення.
ФАРМАКОДИНАМІКА
У основі механізму дії фторхінолонів лежить пригнічення ДНК-гірази або топоізомерази IV мікробів, що пояснює відсутність перехресної резистентності з іншими класами антимікробних препаратів. Резистентність до фторхінолонів розвивається відносно повільно. Вона пов’язана з мутаціями генів, що кодують ДНК-гіразу або топоізомеразу IV, а також з порушенням їх транспорту через порінові канали у зовнішній клітинній мембрані мікроба або виведенням із нього шляхом активації білків викиду.
СПЕКТР АНТИМІКРОБНОЇ ДІЇ
Спектр антимікробної дії фторхінолонів охоплює аеробні і анаеробні бактерії, мікобактерії, хламідії, мікоплазми, рикетсії, борелії та деякі найпростіші.
Фторхінолони мають природну активність до грамнегативних бактерій родин Enterobacteriaceae (Citrobacter, Enterobacter, Escherichia coli, Klebsiella, Proteus, Providencia, Salmonella, Shigella, Yersinia), Neisseriae (gonorrhoeae, meningitidis), Haemophilus і Moraxella, високоактивні відносно легіонел, мікоплазм та хламідій, а також проявляють, хоча і меншу, активність до неферментуючих грамнегативних бактерій, грампозитивних коків, мікобактерій і анаеробів. Різні фторхінолони по-різному діють як на різні групи, так і на окремі види мікробів.
До фторхінолонів II покоління малочутливі більшість стрептококів (зокрема пневмокок), ентерококи, хламідії, мікоплазми. Не діють вони на спірохети, лістерії та більшість анаеробів.
Фторхінолони III покоління у порівнянні із II поколінням мають вищу активність до пневмококів (включаючи пеніцилінорезистентні) й атипових збудників (хламідії, мікоплазми).
Фторхінолони IV покоління за антипневмококовою активністю та дією на атипові збудники перевершують препарати попередніх поколінь, показуючи також високу активність проти неспороутворюючих анаеробів, завдяки чому застосовуються також при інтраабдомінальних і тазових інфекціях, причому навіть у вигляді монотерапії.
ПОБІЧНІ ЕФЕКТИ
Фторхінолони у більшості випадків добре переносяться як при прийомі всередину, так і при внутрішньовенному введенні.
Побічні ефекти спостерігаються рідко, але якщо виникають, то найчастіше з боку травного тракту і центральної нервової системи:
- У першому випадку - блювота, діарея, порушення смаку, закрепи, диспепсія, глосит, стоматит, кандидоз та інші;
- У другому – запаморочення, парестезії, тремор, судоми, порушення слуху, дратівливість.
Можливі алергічні реакції у вигляді свербіння, висипу, ангіоневротичного набряку, фотосенсибілізації.
У пацієнтів із порушеннями вуглеводного обміну, перш за все за кетозу в корів та цукрового діабету в собак і котів, при нирковій недостатності, а також у молодняку рекомендується використовувати антимікробні препарати інших груп.
ПРОТИПОКАЗАННЯ
Для усіх хінолонів:
- Алергічна реакція на препарати групи хінолонів.
- Дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази.
- Вагітність.
Додатково для хінолонів I покоління:
- Важкі порушення функції печінки та нирок;
- Патології серцево-судинної системи.
Додатково для всіх фторхінолонів:
- Молодняк.
ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ПРЕПАРАТАМИ
При одночасному застосуванні з антацидами та іншими препаратами, що містять іони магнію, цинку, заліза, вісмуту, може знижуватися біодоступність хінолонів унаслідок утворення хелатних комплексів, що не всмоктуються.
Піпемідова кислота, ципрофлоксацин, норфлоксацин і пефлоксацин можуть уповільнювати елімінацію метилксантинів (теофілін, кофеїн) і підвищувати ризик їх токсичних ефектів.
Ризик нейротоксичних ефектів хінолонів підвищується при сумісному застосуванні з нестероїдними протизапальними засобами (НПЗП).
Хінолони проявляють антагонізм із похідними нітрофурана, тому слід уникати комбінацій з цими препаратами.
Хінолони I покоління, ципрофлоксацин і норфлоксацин можуть порушувати метаболізм непрямих антикоагулянтів у печінці, що призводить до збільшення протромбінового часу і ризику кровотеч.
При одночасному застосуванні з глюкокортикоїдами підвищується ризик розриву сухожиль.
При використанні ципрофлоксацина, норфлоксацина і пефлоксацина спільно з препаратами, які збільшують лужність сечі (інгібітори карбоангідрази, цитрати, натрію бікарбонат), збільшується ризик кристалоурії і нефротоксичних ефектів.