Пеніциліни

ІСТОРИЧНА ДОВІДКА

Пеніцилін (ПЦЛ) – перший антибіотик, виділений у 1928 р. О. Флемінгом з грибу Penicillium notatum. У 1940-1941 рр. англійський бактеріолог Х. Флорі, а також біохіміки Е. Чейн і Н. Хітлі працювали над виділенням і промисловим виробництвом ПЦЛ спочатку в Англії, потім у США. Вперше вони використали ПЦЛ для лікування бактеріальних інфекцій у 1941 р. У 1945 р. Флемінгу, Флорі та Чейну була присуджена Нобелівська премія з фізіології і медицини «за відкриття ПЦЛ і його цілющої дії при різних інфекційних хворобах». У колишньому СРСР перші зразки ПЦЛ отримали мікробіологи З. В. Ермольева і Т. І. Балезіна в 1942 р. Створений ними Крустозін був отриманий з штаму гриба Penicillium crustosum і врятував життя багатьох бійців Радянської Армії під час Другої світової війни. Перший інгібітор бета-лактамаз – клавуланова кислота – отриманий з культури Streptomyces clavuligeris тільки на початку 70-х років ХХ сторіччя.

ФАРМАКОКІНЕТИКА

Природні ПЦЛ

Солі бензилпеніциліну (калієва, натрієва) мають однаковий спектр протимікробної дії, який обмежується переважно грампозитивною мікрофлорою; вводяться тільки парентерально внаслідок руйнування в шлунку під впливом соляної кислоти; до них швидко розвивається антибіотикорезистентність внаслідок їх нестійкості до дії бактеріальних бета-лактамаз.

Бензилпеніциліна натрієва сіль вводиться в/м, в/в, у порожнини, калієва сіль – переважно в/м. Калієва сіль бензилпеніциліну містить багато калію, її не рекомендується застосовувати у хворих з нирковою недостатністю. Солі бензилпеніциліну добре проникають в органи, тканини та рідини організму, за виключенням тканин ока, простати і ліквору в нормальних фізіологічних умовах (але при запаленні оболонок мозку долають гематоенцефалічний бар’єр (ГЕБ) і проникають у ліквор). Бензилпеніциліни швидко всмоктуються з місця внутрішньом’язового введення і досягають максимальної концентрації препарату в крові через 30-60 хв, але концентрація, що діє, у плазмі зберігається недовго, у зв’язку з чим кратність ін’єкцій складає 6-8 р/добу. Це призвело до застосування в медичній практиці погано розчинних солей бензилпеніциліну: бензилпеніцилін новокаїнової солі (бензилпеніциліну прокаїн) і бензатину бензилпеніциліну (біцилін-1), а також комбінованих препаратів на їх основі (біциліни-3, 5).

Пролонговані форми бензилпеніциліну, або депо-пеніциліни (біциліни-1, 3, 5) утворюють з водою суспензії, які можна вводити тільки внутрішньом’язово, оскільки вони руйнуються в кислому середовищі шлунка. Вони поволі всмоктуються з місця введення, створюючи депо в м’язовій тканині. Це дозволяє підтримувати концентрацію антибіотика в крові значний час і скоротити, таким чином, частоту введення препарату. Бензилпеніциліну новокаїнова сіль вводиться тільки внутрішньом’язово, внутрішньовенне й ендолюмбальне введення забороняються. Максимальна концентрація бензилпеніциліну новокаїнової солі в крові після внутрішньом’язового введення спостерігається через 30-60 хв, кратність введення 1-2 р/добу

Ступінь зв’язування з білками плазми для різних природних ПЦЛ коливається в невеликих межах і в середньому складає 40-60 %. Всі природні ПЦЛ у невеликій кількості проникають через плацентарний бар’єр і виділяються з молоком, виводяться переважно нирками в незміненому вигляді (50-70 %) і мала частка у вигляді метаболітів.

Напівсинтетичні ПЦЛ

Напівсинтетичні ПЦЛ отримують шляхом хімічної модифікації, приєднуючи різні радикали до молекули 6-амінопеніциланової кислоти. Унаслідок такої модифікації з’являється стійкість до дії бета-лактамаз, кислотостійкість, ефективність при призначенні всередину та розширення спектру дії.

Серед антистафілококових пеніциліназорезістентних ПЦЛ основним препаратом є оксацилін. Інші препарати цієї групи в Україні не зареєстровані. Після прийому всередину швидко і повністю всмоктується зі шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Стійкий в слабокислому середовищі. Зв’язування з білками плазми крові складає 93 %. Максимальна концентрація після в/м введення досягається через 1-2 год і швидко зменшується через 4 год. При парентеральному введенні в крові досягаються вищі концентрації, ніж при прийомі всередину. Не проникає через непошкоджений ГЕБ, проникає через плацентарний бар’єр, виявляється у молоці. Близько 20-30 % після прийому всередину і більше 40 % після в/м введення швидко виводиться з сечею.

Амінопеніциліни – кислотостійкі препарати, тому їх призначають per os. Натрієву сіль ампіциліну вводять внутрішньом’язово і внутрішньовенно. Амоксицилін є похідним ампіциліну, близьким до нього за спектром активності. Має кращі фармакокінетичні показники: при прийомі всередину всмоктується в 2,5 рази краще, біодоступність (95 %) не залежить від прийому їжі, дає вищі та стабільніші концентрації в крові, діарея виникає значно рідше, ніж при лікуванні ампіциліном. У нижніх відділах травного тракту концентрація препарату низька, у зв’язку з чим він не застосовується при кишкових інфекціях. Антисиньогнійні (антипсевдомоназні) ПЦЛ (карбоксипеніциліни і урєїдопеніциліни) відносяться до пеніциліназонестійких антибіотиків. Антипсевдомоназні ПЦЛ є кислотонестійкими препаратами, тому в клінічній практиці їх використовують тільки парентерально.

Фармакокінетичні параметри амоксициліну і клавуланату схожі і при комбінованому прийомі істотно не змінюються. Амоксицилін/клавуланат характеризується високою біодоступністю при прийомі всередину, гарним проникненням у різні тканини та рідини організму (виняток становлять ГЕБ і гематоофтальмічний бар’єри).

ФАРМАКОДИНАМІКА

Механізм дії ПЦЛ полягає у блокуванні так званих пеніцилінзв’язуючих білків. Дані білки є бактеріальними ферментами, що беруть участь у синтезі пептидогліканів клітинної мембрани. В результаті зв’язування ПЦЛ з пеніцилінзв’язуючими білками відбувається їх інактивація і порушення синтезу клітинної мембрани. Це приводить до загибелі бактерій, тобто до бактерицидного ефекту ПЦЛ.

Усі природні ПЦЛ характеризуються вузьким спектром протимікробної активності. Вони ефективні переважно відносно грампозитивних мікроорганізмів (Bacillus spp., Listeria monocytogenes, Erysipelothrix rhusiopathiae), грамнегативних коків (Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae), деяких анаеробів (Peptostreptococcus spp., Fusobacterium spp.), спірохет (Treponema spp., Borrelia spp., Leptospira spp.). Грамнегативні мікроорганізми зазвичай стійкі до природних ПЦЛ, за винятком Haemophilus ducreyi і Pasteurella multocida.

Напівсинтетичні ПЦЛ на відміну від інших ПЦЛ, оксацилін стійкий до гідролізу багатьма бета-лактамазами, тому застосовується тільки при інфекціях, викликаних стафілококами, які виробляють бета-лактамази. 

Амінопеніциліни – антибіотики широкого спектру дії. Усі вони руйнуються беталактамазами як грампозитивних, так і грамнегативних бактерій. В порівнянні з природними ПЦЛ антимікробний спектр амінопеніцилінів включає чутливі штами ентеробактерій E. coli, Proteus mirabilis, Salmonella spp., Shigella spp., Haemophilus influenzae; окрім цього, ампіцилін і амоксицилін краще природних пеніцилінів діють на Listeria monocytogenes і чутливі ентерококи. Зі всіх пероральних бета-лактамів амоксицилін має найбільшу активність відносно Str. pneumoniae. Важливе клінічне значення має його дія на H. pylori. 

Антипсевдомоназні ПЦЛ за спектром протимікробної активності близькі до напівсинтетичних амінопеніцилінів, але на відміну від них ефективні відносно багатьох штамів бактерій Pseudomonas aeruginosa, Proteus spp., деяких штамів бактерій Enterobacter spp. et Morganella spp., а також Bacreroides fragilis. Урєїдопеніциліни перевершують карбоксипеніциліни за ефективністю відносно більшості штамів бактерій Pseudomonas aeruginosa та інших псевдомоназ, а також більшості штамів бактерій родини Enterobacteriaceae. 

Клавуланова кислота (та інші бета-лактамази тазобактам і сульбактам) завдяки наявності в своїй структурі бета-лактамного кільця утворюють стабільний комплекс з бета-лактамазою бактерій, що приводить до незворотного пригнічення активності бета-лактамази і тим самим запобігає інактивації антибіотика. Комбінування клавуланової кислоти з амоксициліном дозволило розширити антимікробний спектр амоксициліну за рахунок H. influenzae, Moraxella сatarrhalis, стафілококів, які продукують бета-лактамази, гонококів, неспороутворюючих анаеробів, Klebsiella spp.

ПОБІЧНА ДІЯ

ПЦЛ та інші бета-лактамні антибіотики викликають лікарську алергію частіше за інші лікарські засоби.

Алергія до ПЦЛ зазвичай обумовлена продукцією специфічних IgE, а також утворенням імунних комплексів з антитілами інших класів. 

Розрізняють наступні типи алергічних реакцій на ПЦЛ:

• Ранні алергічні реакції: (кропив’янка, анафілактичний шок) – зазвичай виникають протягом 30 хв після застосування препарату. Ці реакції опосередковані IgE і виникають при повторному введенні препарату.
• Відстрочені алергічні реакції також опосередковані IgE, але розвиваються через 2-72 год після повторного застосування препарату. Відстрочені реакції можуть виявлятися кропив’янкою, свербінням, бронхоспазмом, набряком гортані.
• Пізні алергічні реакції розвиваються не раніше, ніж через 72 год і виявляються зазвичай п’ятнисто-папульозним висипом, кропив’янкою, артралгією, лихоманкою. Хоча пізні реакції можуть бути обумовлені IgE, зазвичай в їх основі лежать інші, до цих пір невідомі, імунні механізми. До рідкісних побічних дій ПЦЛ можна віднести синдром Стівенса-Джонсона, синдром Лайела, інтерстиціальний нефрит, системний васкуліт, гемолітичну анемію, нейтропенію, неврит