Цефалоспорини
Цефалоспоринові антибіотики є біциклічними з’єднаннями, які складаються з бета-лактамного та дигідротіазинового кілець, що створюють 7-аміноцефалоспоринову кислоту – загальне ядро молекули цефалоспоринів.
ІСТОРИЧНА ДОВІДКА
Цефалоспорини (ЦФС) були вперше виділені з культур Cephalosporium acremonium у 1945 р. італійським вченим Джузеппе Бротзу, який помітив, що культури продукували речовини, які ефективно знищували збудника тифу Salmonella typhi, що має бета-лактамазну активність. Дослідники з університету Оксфорду, виділили цефалоспорин C. Перший антибіотик з групи ЦФС – цефалотин був отриманий американською фармацевтичною компанією «Елі Ліллі» в 1964 р.
ФАРМАКОКІНЕТИКА
ЦФС ковалентно пов’язуються з так званими пеніцилінзв’язуючими білками бактерій – ферментами, відповідальними за синтез пептидогліканів бактеріальної стінки. В результаті цього відбуваються інактивація ферментів, порушення синтезу клітинної стінки і загибель бактерій. Таким чином, ЦФС, як і пеніциліни, є бактерицидними антибіотиками.
Пероральні ЦФС добре всмоктуються в шлунково-кишковому тракті (ШКТ), хоча біодоступність окремих препаратів може значно варіювати. Наприклад, для цефіксима вона складає 40-50 %, тоді як у цефалексина, цефадроксила, цефаклора цей показник досягає 95 %. Парентеральні ЦФС добре всмоктуються при внутрішньом’язовому введенні. ЦФС розподіляються в багатьох тканинах, органах (окрім простати) і секретах. Високі концентрації накопичуються в легенях, нирках, печінці, м’язах, шкірі, м’яких тканинах, кістках, синовіальній, перикардіальній, плевральній і перитонеальній рідинах. У жовчі найбільш високі рівні створюють цефтріаксон і цефоперазон. Цефуроксим і цефтазидим добре проникають у внутрішньоочну рідину. Здатність долати гематоенцефалічний бар’єр (ГЕБ) і створювати терапевтичні концентрації у лікворі найбільш виражена у ЦФС III покоління – цефотаксима, цефтріаксона і цефтазидима, а також цефепіма, що відноситься до IV покоління. Як наслідок, саме ці лікарські засоби є препаратами вибору для лікування менінгеальних інфекцій. Цефуроксим помірно проходить крізь ГЕБ тільки при запаленні оболонок мозку.
Більшість ЦФС практично не метаболізується, за виключенням цефотаксиму, який біотрансформується з утворенням активного метаболіту. Екскретуються препарати переважно нирками, при цьому в сечі створюються дуже високі концентрації. Цефтріаксон і цефоперазон мають подвійний шлях виведення – нирками і печінкою. Період напіввиведення (Т1/2) більшості ЦФС коливається в межах 1-2 год. Триваліший Т1/2 мають цефіксим, цефтибутен (3-4 год) і цефтріаксон (до 8,5 год), що забезпечує можливість призначати їх всього 1 раз на добу.
ФАРМАКОДИНАМІКА
ЦФС I покоління найбільш активні по відношенню до грам-позитивних коків, включаючи метицилінчутливі стафілококи і стрептококи. Вони не активні відносно ентерококів, метицилінрезистентних штамів стафілококів і лістерій. Пероральні ЦФС I покоління добре всмоктуються в ШКТ, досягаючи терапевтичних концентрацій у плеврі, синовіальній рідині та кістках, за винятком середнього вуха. ЦФС I покоління не слід використовувати при підозрі на бактеріальний менінгіт внаслідок їх поганого проникнення крізь ГЕБ.
ЦФС II покоління подібно до ЦФС I покоління рідко є препаратами першої лінії. Зазвичай вони розглядаються як друга лінія антибіотиків для інфекцій шкіри, м’яких тканин і інфекцій дихального тракту, включаючи пневмонію і гострий бактерійний синусит. ЦФС II покоління зберігають активність відносно грам-позитивних організмів, включаючи штами пеніцилін стійкого Streptococcus pneumoniae, але менш активні відносно S. aureus порівняно з ЦФС I покоління. Завдяки вищій стабільності проти дії бактерійних бета-лактамаз грам-негативних бактерій ЦФС II покоління володіють підвищеною бактерицидною активністю проти сімейства Enterobacteriaceae, H.influenzae і Moraxella catarrhali. Проте ЦФС II покоління мають менший спектр активності проти грам-негативних бактерій, на відміну від препаратів III покоління. Терапевтична концентрація ЦФС II покоління досягається в більшості тканин, включаючи плевру, синовіальную рідину та кістки.
ЦФС III покоління активні відносно більшості грамнегативних мікроорганізмів: Haemophilus influenzae, Branchamella catarrhalis, зокрема лактамазоутворюючих бактерій, більшості штамів ентеробактерій, таких, як Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, а також відносно протеїв. ЦФС III покоління характеризуються обмеженою активністю відносно грампозитивних коків, особливо метицилінчутливих штамів S.aureus. ЦФС III покоління не є засобами першої лінії відносно інфекцій, які викликані метицилінстійкими стафілококами і бактерійного запалення центральної нервової системи, яке викликано пеніцилінрезистентними S. pneumoniae.
ЦФС IV покоління мають широкий спектр дії відносно грампозитивних і грамнегативних бактерій, штамів, резистентних до аміноглікозидів і/або цефалоспоринових антибіотиків III покоління. Вони стійкі до гідролізу більшості бета-лактамаз. Ефективні проти метицилінчутливих стафілококів, S. pyogenes, S. pneumoniae, E. coli, H. influenzae, M. catarrhalis, N. gonorrhoeae, P. aeruginosa, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Citrobacter, Enterobacter, Klebsiella, Providencia і Serratia sp. Проте вони неактивні відносно метицилінрезистентних стафілококів, ентерококів і Clostridium difficile.
ЦФС V покоління – на даний час представлені єдиним препаратом цефтобіпрол, який має активність відносно метицилінчутливих штамів Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa і сімейства Enterococci. Цефтобіпрол стійкий до дії стафілококових бета-лактамаз. Даний антибіотик віднесений до п’ятого покоління ЦФС, хоча наявність даного покоління ЦФС не є загальновизнаною. Цефтобіпрол схвалений до застосування в Канаді, Швейцарії, США, Європейському союзі та Росії.
ПОБІЧНА ДІЯ ЦФС
За даними державного фармакологічного центру Міністерства охорони здоров’я України, в структурі побічних дій (ПД), які викликають антибіотики та інші протимікробні препарати, на ЦФС доводиться 23,1 % випадків. Більше всього випадків зареєстровано при призначенні цефазоліна (45,3 %), цефтріаксона (34,5 %) і цефотаксима (12,0 %). Найбільша кількість ПД наголошувалася при призначенні препаратіввітчизняного виробництва. Серед системних проявів ПД при застосуванні ЦФС домінують різні алергічні реакції (84,6 %).
Алергічні реакції: анафілактичний шок, набряк Квінке, кореподібний висип, кропив’янка, ангіоневротичний набряк, генералізована еритема, макульозно-папульозні висипання, лихоманка, еозинофілія. Особливе значення має перехресна алергія з пеніцилінами, яка обумовлена наявністю в структурі загального як для ЦФС, так і для пеніцилінів бета-лактамного кільця. У людей з підвищеною чутливістю до пеніциліну алергічні реакції на ЦФС розвиваються в 5-6 разів частіше, тому хворі, що мали раніше алергічні реакції на пеніциліни, повинні отримувати ЦФС з обережністю. Представники І і ІІ поколінь частіше викликають ПД, натомість представники ІІІ і ІV і V поколінь ЦФС – рідше.
Серцево-судинна система: флебіт, тромбофлебіт у місці ін’єкції ЦФС.
ШКТ: Описані випадки розвитку псевдомембранозного коліту та кандидозу.
Печінка: підвищення активності трансаміназ (типове ускладнення), медикаментозний гепатоз і внутрішньопечінковий холестаз. У дітей у віці до 1 року описані випадки ядерної жовтяниці.
Сечовивідна система: нефротоксичність, пов’язана з елімінацією деяких ЦФС (особливо І покоління) шляхом екскреції нирковими канальцями. В результаті цього може розвиватися гострий інтерстиціальний нефрит, гострий канальцевий некроз з подальшою гострою нирковою недостатністю. Крім того, ЦФС можуть бути причиною розвитку гематурії і зворотної гострої ниркової недостатності.
Система кровотворення: агранулоцитоз, нейтропенія; рідше – тромбоцитопенія, порушення гемостазу.
ПРОТИПОКАЗАННЯ ДО ЗАСТОСУВАННЯ ЦФС
ЦФС не протипоказані в жодному з триместрів вагітності, проте їх застосування повинно бути завжди зважене відповідно до критерію користь/ризик.
Абсолютні протипоказання:
- алергія на ЦФС;
Відносні протипоказання:
- гостра і хронічна ниркова недостатність
- ЦФС потенційно нефротоксичні, при розвитку ниркової недостатності потрібна корекція дози ЦФС;
- алергічні реакції негайного типу в анамнезі (кропив’янка, анафілактичний шок) на пеніциліни – особливо ЦФС I покоління;
- новонароджені з гіпербілірубінемію, особливо недоношені – цефтріаксон, що має високий ступінь зв’язування з білками плазми крові, може витісняти із зв’язку з білками білірубін;
- важкі порушення функції печінки – цефоперазон, у зв’язку з підвищеним ризиком гіпопротромбінемії і кровотеч.